Acum mult timp, Yoma, monştri ce-şi schimbă forma, s-au transformat în oameni pentru a trăi deghizaţi în oraşe umane, hrănindu-se cu ei în secret. O organizaţie secretă fără nume a descoperit o cale de a implanta carne de Yoma în oameni pentru a crea hibrizi destul de puternici pentru a-i învinge. Abilităţile de bază ale unui hibrid includ vindecare mai rapidă, modificare limitată a formei corpului, abilitatea de a detecta Yoma şi alţi hibrizi şi o creştere în întregime a puterilor fizice ce le permit să mânuiască săbii grele, pentru care sunt numite Claymore. Din motive necunoscute, doar femeile sunt alese să devină Claymore. De deseori sunt alese pentru implantare după ce devin singurele supravieţuitoare ale unor familii atacate de Yoma; asta le asigură loialitatea şi dorinţa de a îndura durerosul proces de transformare. (Banner: Misukaze)
Hugh Anthony Disward moşteneşte o pensiune străveche şi o bibliotecă personală de la bunicul său. În subsolul casei, întâlneşte o fată misterioasă, Daila. Ea face parte din familia Dantalian şi e o poartă către "raftul de cărţi Dantalian", în care se găsesc cărţile interzise ale demonilor. (Bannere: KidoLoli, Maya)
Având ca punct de desfăşurare şcoala tehnică pentru maeşţrii armelor, seria are ca principali protagonişti 3 grupuri formate dintr-un maestru al armelor şi o armă umană. Încercând să formeze o "Secure a morţii", ei trebuie să adune sufletele a 99 de oameni malefici şi o vrăjitoare. Maka, Soul Eater, Black Star, Tsubaki, Death the Kid, Patty şi Liz Thompson apără de asemenea Oraşul Morţii de unele din cele mai puternice creaturi, în timp ce se duc la şcoală şi încearcă să devină mai puternici. (Bannere: KidoLoli, Maya)